CRISPR巨头公司Editas的候选疗法获得FDA授予罕见儿科疾病称号，镰状细胞病基因疗法赛道已开丨医麦猛爆料

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2020年8月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，领先的CRISPR基因组编辑公司Editas Medicine宣布，基因编辑细胞疗法候选产品EDIT-301获得美国FDA授予罕见儿科疾病（RPD）的称号，EDIT-301正在被开发用于治疗镰状细胞病(SCD)。

Editas Medicine首席执行官Cynthia Collins表示：“ Editas团队具有大胆的愿景，释放CRISPR编辑技术在设计和开发药物方面的潜力来改变游戏规则。我们将继续开发EDIT-301以朝着这个愿景前景，很高兴获得FDA授予的罕见儿科疾病称号，该称号是EDIT-301的重要里程碑，突出了镰状细胞疾病的严重性。”

RPD称号针对的是主要影响18岁及以下且影响人群不足20万的严重、危及生命的疾病。该项目旨在鼓励开发用于预防和治疗罕见儿科疾病的新药和生物制剂。如果EDIT-301的生物制品许可申请（BLA）获得批准，Editas Medicine将有资格获得优先审查凭证（PRV），该证可以兑换以获得任何后续新药申请的优先审查，并且可以出售或转让。

基因编辑细胞疗法

镰状细胞病(SCD)影响着全世界数百万人。在美国大约有10万人，其中大多数人是非洲裔美国人。SCD是由β-珠蛋白基因突变导致镰状血红蛋白（HbS）聚合引起的遗传性血液病，遗传缺陷导致骨髓产生缺陷蛋白质，使血细胞呈镰状，坚硬和粘稠。变形的细胞不能正常携带氧气，且会造成血管堵塞，从而导致贫血、疼痛、器官衰竭、最终导致死亡。

EDIT-301是Editas Medicine在研的一款基于 CRISPR/Cas12a(Cpf1) 基因编辑技术的自体细胞治疗药物，用于治疗SCD。EDIT-301由患者自身的CD34+细胞组成，这些CD34+细胞通过CRISPR/Cas12a(Cpf1) 核糖核蛋白(RNP)编辑β-珠蛋白基因座中的 HBG1/2 启动子区域。

▲ 在HBG1/2启动子区域进行编辑

（图片来源：editasmedicine）

研究显示，来源于编辑后的CD34+细胞的红细胞能够不断增加胎儿血红蛋白(HbF)的产生，HbF可以抑制HbS聚合来预防镰状细胞疾病，显示出为镰状细胞病患者提供持久治疗益处的潜力。

EDIT-301是Editas公司下一个上线的项目，预计在2020年年底之前向FDA提交EDIT-301的IND申请。

Editas是由“基因编辑大神”张锋创立的除了张锋，Editas Medicine公司的创始人团队还有George Church、David Liu（刘如谦）和J. Keith Joung。华人学者David Liu（刘如谦）也是CRISPR技术领域的领导者，率先开发了基于CRISPR技术的单碱基编辑；J. Keith Joung也是第一代基因编辑工具锌指核酸酶（ZFN ）编辑技术的领导者。

镰状细胞病基因编辑疗法

事实上，CRISPR技术领域三巨头CRISPR Therapeutics、Intellia Therapeutics、Editas Medicine都在寻求SCD的基因编辑疗法。相较于Editas还未进入临床阶段的SCD管线，另外两家公司的SCD计划已经先后进入了临床阶段。

CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics与合作伙伴福泰(Vertex)的SCD计划CTX001是一种自体的、CRISPR/Cas9基因编辑的造血干细胞疗法，正在进行针对输血依赖性β地中海贫血(TDT)和严重SCD的I/II期临床试验。是率先进入临床阶段的SCD基因编辑疗法，同时也是在美国首次将CRISPR疗法用于治疗遗传性疾病，是CRISPR治疗史上的另一里程碑。

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在EHA 2020会议上，CRISPR Therapeutics和Vertex公布了CTX001的临床试验数据，在针对SCD的CLIMB-121实验中，总共进行了2例患者给药，并且两名患者均已成功植入。目前只公布了一名SCD患者的试验数据。

该SCD患者每年发生7次血管阻塞性危象(VOCs)。CTX001输注后30天，患者达到中性粒细胞和血小板定植。该患者经历了三个严重的不良事件，中性粒细胞减少引起败血症、胆石症和腹痛，这些也都是白消安(busulfan)调节的结果，与CTX001无关，并且通过治疗后都得以解决。

CTX001输注9个月，该患者没有发生VOC，没有输血，总血红蛋白水平为11.8 g/dL，胎儿血红蛋白为46.1%，F-细胞（表达胎儿血红蛋白的红细胞）为99.7%。6个月时，骨髓等位基因编辑率为81.4％。

▲ SCD患者的血红蛋白水平（图片来源：globenewswire）

此外，CTX001已经获得FDA授予的再生医学高级疗法（RMAT）、FDA和EMA授予的孤儿药、以及FDA授予的快速通道称号，以治疗TDT和SCD。

Intellia Therapeutics

2020年4月，Intellia公司宣布，FDA已经接受了基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的工程细胞疗法OTQ923治疗SCD的IND申请，该申请由其合作伙伴诺华（Novartis）提交，同时也触发了其对Intellia公司的一项里程碑付款。

OTQ923是Intellia与诺华合作开发的一种基于CRISPR/Cas9基因组编辑的造血干细胞(HSCs)疗法，用于治疗SCD；通过靶向编辑HSC的DNA，诱导胎儿血红蛋白(HbF)表达，编辑后的细胞返回患者体内，HbF的表达有望减少镰状血红蛋白(HbS)的有害影响。这项1/2期临床试验将在具有严重SCD并发症的成人患者中评估OTQ923。

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CRISPR编辑快速发展

CRISPR/Cas9于2012年被发现，通常简称为CRISPR，它使科学家能够在特定的点对DNA进行精确的改变，并可能改变遗传疾病的治疗。大多数科学家担心编辑遗传基因的伦理问题，但许多人依然对通过编辑只影响患者的基因治愈疾病的机会而感到兴奋。

尽管在过去10年里，围绕CRISPR技术出现了一场持久的专利纠纷，但随着CRISPR基因编辑技术的发展，从去年开始，基于CRISPR技术的人体临床试验陆续展开。这其中，CRISPR技术领域三大上市公司Editas Medicine、CRISPR Therapeutics、Intellia Therapeutics以及宾夕法尼亚大学的研究机构在其中扮演了重要角色。

除了体外编辑策略的快速发展之外，体内CRISPR编辑也逐渐步入临床。

今年3月初，Editas公司和合作伙伴艾尔建(Allergan)宣布，其CRISPR疗法AGN-151587 (EDIT-101)治疗Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者的I/II期临床试验Brilliance完成了首例患者给药。这项临床试验是全球首个在体CRISPR基因编辑临床研究，此次给药是CRISPR基因编辑技术发展的又一次里程碑。

而在体内递送这一领域，除了Editas，Intellia也尝试利用CRISPR技术治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样变性(ATTR)，这是一种罕见且可能危及生命的肝脏疾病。

参考资料：

1.https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-receives-rare-pediatric-disease-designation-edit

2.https://www.editasmedicine.com/gene-editing-pipeline/#s2

3.https://www.editasmedicine.com/wp-content/uploads/2020/06/EDIT-301-presentation-EHA-2020.pdf

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